Ret is a receptor-like tyrosine kinase involved in several neoplastic and developmental diseases affecting thyroid gland and tissues of neuroectodermal origin. Rearrangements of theret gene are observed in a sizeable fraction of human thyroid papillary carcinomas. «Gain of function» ofret has been shown to be caused by mutations associated with multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A) or 2B (MEN2B) syndromes. Conversely, congenital megacolon or Hirschsprung’s disease (HSCR) is associated with «loss of function» ofret. Here, we show that glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), a member of the TGFβ super-family, is able to stimulatein vivo tyrosine kinase activity of Ret. These effects were specific to GDNF, since neither other members of the TGFβ family nor other neurotrophins and unrelated growth factors exerted the same effects. Consistently, ectopic expression of Ret in NIH 3T3 cells rendered them responsive to the mitogenic action of GDNF. These results allow the conclusion that GDNF is a functional ligand for Ret and suggest that Ret-GDNF interaction plays an important role in the pathogenesis of diseases associated withret mutations.

Ret è un recettore con attività tirosino chinasica coinvolto in alcune malattie neoplastiche e dello sviluppo riguardanti 1a ghiandola tiroidea ed i tessuti di origine neuroectodermica. Riarrangiamenti del generet sono stati osservati in un consistente numero di carcinomi papilliferi tiroidei umani. Inoltre, l’attivazione del potenziale trasformante diret è causata da mutazioni associate alle sindromi da neoplasia endocrina multipla tipo 2A (MEN2A) tipo 2B (MEN2B). Al contrario, il megacolon congenito malattia di Hirschsprung (HSCR) è associato a mutazioni causanti una perdita di funzione diret. In questo lavoro, dimostriamo che il fattore neurotrofico derivato da cellule gliali (GDNF), membro della super famiglia del TGFβ, è in grado di stimolarein vivo l’attivita tirosino chinasica di Ret. Questi effetti sono specifici per il GDNF, dal momento che nessuno degli altri componenti della famiglia del TGFβ nessuna altra neurotrofina tattore di crescita appartenente ad altre famiglie esercita lo stesso effetto. Questi risultati ci permettono di concludere che il GDNF è il ligando funzionale di Ret e di suggerire che l’interazione Ret-GDNF gioca un ruolo molto importante nella patogenesi delle malattie associate con 1e mutazioni diret. List of abbreviations used: NGF: nerve growth factor; GDNF: glial cell line derived neurotrophic factor; BDNF: brain derived neurotrophic factor; FGF: Fibroblast growth factor; CNTF: ciliary neurotrophic factor; EGF: epidermal growth factor; PDGF: platelet derived growth factor; NT3: neurotrophic factor 3; NT4: neurotrophic factor 4; TGF a and β: transforming growth factors a and β HSCR: Hirschsprung’s disease.