The high concentrations of pro-inflammatory prostaglandins (PGs) produced in the joint during the initial stage of inflammation can be decreased by inhibiting their biosynthesis with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The commonly encountered gastrointestinal intolerance in human subjects treated with NSAIDs is generally attributed to inhibition of PG synthesis in gastric mucosa, where the natural role of locally biosynthesized PGs is to protect the mucosa from necrosis upon exposure to noxious agents. The action of an ideal NSAID should therefore be tissue specific, i.e., it should inhibit PG formation at the sites of inflammation but not in gastric mucosa, where PGs are needed for cytoprotection. We believe that etodolac, a new, structurally distinct NSAID, meets this criterion, inhibiting PG synthesis in a tissue-specific fashion. Experimental data supporting this interpretation were obtained in rats by demonstrating that daily administration of orally effective anti-inflammatory doses of etodolac had no significant effect on gastric mucosal PGE₂ or prostacyclin levels (measured as the stable metabolite, 6-keto-PGF₁. In contrast, naproxen, piroxicam, and aspirin caused a statistically significant PG depletion. The results obtained in rats thus support the view that the favorable gastrointestinal safety profile of etodolac in human patients may be attributable to selective sparing of the cytoprotective PGs in gastric mucosa.

Hohe Konzentrationen prÄendzündlicher Prostaglandine (PG), die im Gelenk im anfÄnglichen Entzündungsstadium produziert werden, können durch Hemmung ihrer Biosynthese mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Therapeutika (NSAR) reduziert werden. Die hÄufig beobachtete gastrointestinale UnvertrÄglichkeit in mit NSAR behandelten Personen wird allgemein auf eine Hemmung der PG-Synthese in der Magenschleimhaut zurückgeführt, wo es die Aufgabe der lokal synthetisierten Prostaglandine ist, die Schleimhaut bei Kontakt mit einer Noxe vor Nekrose zu schützen. Demzufolge sollte die AktivitÄt eines idealen NSAR gewebespezifisch sein, die d.h. PG-Synthese sollte am Enzündungsherd aber nicht in der Magenschleimhaut gehemmt werden, wo Prostaglandine zum Schutz der Zellen benötigt wird. Unserer Meinung nach erfüllt Etodolac, ein neues NSAR mit einer charakteristischen Struktur, die Bedingung einer zellspezifischen Hemmung der PG-Synthese. Diese Vermutung bestÄtigenden Versuchsergebnisse wurden an der Ratte erhalten, wo tÄgliche orale Gaben von entzündungshemmenden Etodolac weder den Magenschleimhaut PGE₂-noch den Prostacyclin-Spiegel (gemessen als unverÄnderter Metabolit 6-Keto-PGF₁ beeinfluten. Dagegen wurde der PG-Spiegel unter Naproxen, Piroxicam bzw. Aspirin statistisch signifikant reduziert. Die an der Ratte erhaltenen Versuchsergebnisse bestÄtigen damit die Annahme, da das günstige gastrointestinale Sicherheitsprofil des Etodolacs im Menschen auf eine selektive Schonung des zellschützende PGs der Magenschleimhaut zurückzuführen sein könnte.

Se pueden disminuir las altas concentraciones de prostaglandinas pro-inflamatorias (PG) producidas en la articulación durante la etapa inicial de la inflamación mediante la inhibición de su biosíntesis usando fármacos antiinflamatorios no esteroides (FAINE). La intolerancia gastrointestinal comÚnmente encontrada en los sujetos tratados con FAINE se atribuye, generalmente, a la inhibición de la síntesis de las PG en la mucosa gástrica, donde la función natural de las PG biosintetizadas localmente es proteger la mucosa de la necrosis causada por la presencia de agentes nocivos. Por lo tanto, la acción de un FAINE ideal debe ser específica para un tejido, es decir, debe inhibir la formación de PG en los sitios de inflamación pero no en la mucosa gástrica, donde se necesita la citoprotección brindada por las PG. Creemos que etodolac, un FAINE nuevo y estructuralmente diferente, cumple con este criterio, inhibiendo la síntesis de PG en tejidos específicos. Se obtuvieron datos que confirman esta interpretación mediante experimentos en ratas. Se demostró que la administración diaria de dosis antiinflamatorias efectivas por vía oral de etodolac no tuvieron efecto significativo sobre las concentraciones de PGE₂ y de prostaciclinas en la mucosa gástrica (medido como el metabolito estable, 6-ceto-PGF₁. Por el contrario, naproxén, piroxicam y aspirina causaron una depleción estadísticamente significativa de PG. Por lo tanto, los resultados obtenidos en ratas confirman la noción de que el perfil de inocuidad gastrointestinal favorable de etodolac en pacientes humanos puede atribuirse a la conservación selectiva de las PG citoprotectoras de la mucosa gástrica.

Les concentrations élevées de prostaglandines (PG) pro-inflammatoires produites au niveau de l'articulation pendant le stade initial de l'inflammation peuvent Être réduites en inhibant leur biosynthèse au moyen d'anti-inflammatoires non stéroÏdiens (AINS). L'intolérance digestive couramment observée chez les sujets humains traités par les AINS est attribuée en général à l'inhibition de la synthèse des PG dans la muqueuse gastrique où le rÔle naturel des PG synthétisées localement est de protéger la muqueuse contre la nécrose suivant l'exposition à des agents agressifs. Par conséquent, l'action d'un AINS idéal devrait Être spécifique de tissus, c'est-à-dire qu'elle devrait inhiber la formation de PG au niveau des sites d'inflammation, mais pas dans la muqueuse gastrique où la présence des PG est nécessaire pour la protection des cellules. Nous pensons que l'étodolac, un AINS nouveau et différent au point de vue de la structure chimique, répond à ce critère en permettant d'obtenir une inhibition spécifique de tissus de la synthèse des PG. Des données expérimentales corroborant cette interprétation ont été obtenues chez le rat en démontrant que l'administration quotidienne de doses anti-inflammatoires efficaces par voie orale d'étodolac n'avait aucun effet significatif sur les PGE₂ de la muqueuse gastrique ou sur les taux de prostacycline (mesurés sous la forme du métabolite stable6-céto-PGF₁). Au contraire, le naproxène, le piroxicam et l'aspirine ont provoqué une dépletion de PG statistiquement significative. Ainsi, les résultats obtenus chez le rat viennent renforcer le point de vue que le profil favorable d'innocuité digestive de l'étodolac chez les sujets humains serait attribuable à l'épargne sélective des PG cytoprotectrices dans la muqueuse gastrique.

Le alte concentrazioni di prostaglandine pro-infiammatorie prodotte nell'articolazione durante la fase iniziale dell'infiammazione possono essere diminuite inibendo la loro biosintesi mediante farmaci anti-infiammatori non steroidali. L'intolleranza gastrointestinale normalmente incontrata nei soggetti umani curati con farmaci anti-infiammatori non steroidali, viene generalmente attribuita all'inibizione della sintesi della prostaglandina nella mucosa gastrica, nella quale il ruolo naturale delle prostaglandine biosintetizzate localmente è quello di proteggere dalla necrosi la mucosa esposta ad agenti nocivi. L'azione di un farmaco anti-infiammatorio non steroidale ideale dovrebbe pertanto essere un'azione selezionatrice dei tessuti, vale a dire inibire la formazione di prostaglandina nelle aree dell'infiammazione, ma non nella mucosa gastrica, nella quale le prostaglandine sono necessarie alla citoprotezione. Noi riteniamo che l'etodolac, un nuovo farmaco anti-infiammatorio non steroidale strutturalmente diverso, soddisfi questo criterio, inibendo la sintesi della prostaglandina in maniera selettiva sui tessuti. I dati sperimentali a sostegno di questa interpretazione sono stati ottenuti nei ratti, a dimostrazione che la somministrazione giornaliera di dosi anti-infiammatorie oralmente efficaci di etodolac non ha avuto effetto significativo sulle prostaglandine-2 della mucosa gastrica, o livelli di prostaciclina (misurata come il metabolita stabile 6-cheto-PGF₁. In contrasto, il naprossene, il pirossicam e l'aspirina hanno causato una deplezione della prostaglandina statisticamente significativa. Nei ratti si sono ottenuti dei risultati che sostengono l'ipotesi che l'innocuità gastrointestinale dell'etodolac in pazienti umani puÒ essere attribuita al risparmio selettivo delle prostaglandine citoprotettive nella mucosa gastrica.